纳米反应器中实现,开启化学反应新征程

· 2020-03-19 18:09

图片 1

近日,中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室研究员刘文领导的团队,经过长达12年的努力,在螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺抗感染抗生素的生物合成中发现了两种不同的酶,可以极大地促进[4+2]D-A环化反应(狄尔斯-阿尔德反应,Diels-Alder反应)的发生。该发现为证实D-A反应酶的天然存在提供了有力的证据。相关成果已于3月3日在线发表在《自然-化学生物学》杂志上。 文章点评中预期,以两个酶催化的串联[4+2]环加成反应为中心的合成策略如能有效运用,将极大地促进以多样性为导向的生物和化学合成手段的发展,通过建立相应天然产物的类似物分子库,可以应对药物化学研究中对于分子结构多样性的要求和化学生物学研究中对于特异性分子探针的制备需求。 据了解,合成化学中的D-A反应屡见不鲜,但自然界中是否存在能够催化D-A反应的酶,多年来一直是生物学家和化学家争论和悬而未决的焦点科学问题。 据团队负责人刘文介绍,作为一种碳碳键构建极为有效的手段,科学家们早已预言D-A反应可能参与了具有环己烯单元的大量天然产物的生物合成,并且通过人为手段创造了能够催化简单D-A反应的抗体酶或核酶。但是,目前自然界中发现的能够促进[4+2]D-A环化反应的天然酶蛋白仅有5例。而且,它们在此类转化中是否存在催化功能的争论依旧。原因是这些酶或者具有多种功能,或者催化效率很低,或者相应的反应根本不需酶就可以自发进行,使相关的机制研究尤为困难,导致数十年来人们无法确切地判断D-A反应酶是否天然存在。刘文团队*近的发现为回答这一科学难题创造了有利的契机。 事实上,自然界中螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺抗生素产生于各种来源的微生物,目前该家族已有数十个成员的化学结构得以确证。这些抗生素具有强烈的抗感染、肿瘤抑制等重要的生物活性,长期以来一直是生物学、药学和化学领域共同关注的研究热点。然而由于结构的复杂性,化学合成或修饰往往面临产率和效率方面的严峻挑战。 刘文团队的研究发现,所有螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺成员均采用了相似的生物合成策略,即通过酶促的[4+2]环加成反应完成线性中间体的刚性交联;两个不同酶催化的环化反应可以偶联也可以去偶联,从而解释了自然界中如何创造核心骨架相似、但整体结构不同的抗生素分子。

内容摘要:据悉,北京大学陈鹏课题组在活细胞内生物正交反应研究取得进展,他们首次在活细胞的蛋白质上实现了“(逆)狄-阿”反应,并将其应用于蛋白质酶的激活。研究结果对“蛋白质激活的理性...

闪电是大自然中一种神奇而又具有巨大能量的现象,而在闪电中,局部的电场强度可以达到每米100万伏特以上,在这样的强电场下,一系列化学反应都可以发生。科研人员也在思考,能否制造出这样的强定向电场来实现对化学反应的精准调控从而为人类服务。

科学家突破性地利用静电来控制化学反应,将电场作为Diels-Alder反应的催化剂,使其反应速度提高了5倍。这个突破将有可能助力工业过程清洁化以及纳米技术廉价化的进一步发展。

生物正交反应是指在活体细胞或组织中,能够在不干扰生物自身生化反应条件下可以进行的化学反应。化学生物学家为满足生物正交的要求设计了各种化学策略。狄尔斯-阿尔德反应(diels–alder reaction)是经典的双烯加成反应,“逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应”(“(逆)狄-阿”反应)同样有着重要的理论和应用价值,近年来被应用于抗体修饰、材料合成和活体标记等多个领域。

记者23日从厦门大学获悉,该校洪文晶教授团队与程俊教授、田中群教授、夏海平教授、白敏冬教授和兰州大学张浩力教授团队合作,在国际上首次利用高达每米1亿伏特的高强度定向电场,在纳米尺度的反应器中实现了对单个分子化学反应速率的选择性调控,为未来基于清洁能源的绿色化学合成提供了新思路。该研究成果22日在线发表于国际期刊《科学进展》上。

来自澳大利亚国立大学的Michelle Coote教授的研究团队发现了这种颠覆性的新方法,从自修复材料到药物,都可以利用该方法制造一系列化学物质。

北京大学化学与分子工程学院陈鹏课题组长期致力于发展活细胞内的外源化学反应,特别是生物正交消除反应的提出,丰富了生物正交反应的内容(nat. chem. 2014, 6, 352-61;nat. commun. 2014, 5, 4981;j. am. chem. soc. 2013, 135, 7330-8;chem. soc. rev. 2014, 43, 6511-26.)。最近,他们首次在活细胞的蛋白质上实现了“(逆)狄-阿”反应,并将其应用于蛋白质酶的激活(nat. chem. biol. 2014, 10, 1003-1005.)。基于对“(逆)狄-阿”反应的解析,他们发现,对于烯丙位被氧原子取代的反式环辛烯,在与3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪发生反应后会进一步发生重排,诱导环辛烯骨架与氧原子之间c-o键的断裂,从而发生脱除反应。这种特殊的“(逆)狄-阿”反应类型首先在有机小分子上和模型蛋白质上得到了很好的验证。实验表明,该反应能够很好地与生物体系兼容,对于插入活细胞内蛋白质上的反式环辛烯保护的赖氨酸,能在十分钟内将其高效转化为天然赖氨酸。在以上结果的基础上,他们将“(逆)狄-阿”反应应用于小分子介导的蛋白质激活。首先,他们在萤火虫荧光素酶的活性位点引入环辛烯保护的赖氨酸,抑制其催化活性。通过四嗪介导的“(逆)狄-阿”反应,释放出被保护的催化赖氨酸残基,实现荧光素酶的特异激活。与此同时,利用该酶活性定量可测的特点,他们将反应产率与生物发光的信号强度关联起来,高效定量地监测了这一活体内的蛋白质脱保护反应。数据表明,该反应能够在15分钟内激活90%以上处于抑制状态的蛋白质酶。这一研究突破将针对“蛋白质激活的理性设计”从概念验证提升到了拓展应用阶段,具有重要的意义。

化学反应的选择性调控因可以实现绿色、经济的化学品生产而成为化学化工研究人员长期追求的目标,而定向电场催化是具有高效调控能力的绿色技术之一。理论化学家预测,通过改变外加电场方向与化学反应中活化的化学键方向的夹角,可以选择性调控化学反应,以进行高效清洁的绿色化学合成。然而,这一理论预测迟迟无法被实验所证实。

澳大利亚国立大学化学研究中心的理论化学家兼职电子材料科学研究中心的高级研究员Coote教授说道:“这是一项非常不可思议的发现,使得我们对化学反应有了一种全新的认识。”

该项工作得到了杰出青年科学基金和“基于小分子探针的信号转导过程研究” 国家自然科学基金重大研究计划集成项目的资助。

针对这一挑战,该研究团队在国际上率先研发了高强度定向电场下研究化学反应速率的精密科学仪器技术,将单个有机分子定向地连接在两个原子级尺寸的电极之间,从而解决了化学反应中分子的朝向控制问题。在这一过程中,研究人员获得了对单个分子能产生一个强度比闪电中电场强度高出2到3个数量级的高强度定向电场,并发现在一个纳米尺度的反应器中,施加的高强度定向电场对于电场在反应轴方向有分量的化学反应,在反应速率方面有超过一个数量级的显著提升。

Coote教授表示,这项惊人的突破使得研究者能够以全新的方式认识化学,加速制造过程,并且前所未有的控制化学反应,例如,制造基于有机电路的柔性电子元件。

Coote教授预测,电场可以强烈地影响化学反应速率,它之所以从未被观察到,是因为在标准的化学反应中,气体或液体中分子取向是随机的。

来自西班牙巴塞罗那大学的研究人员和来自Wollongong大学的Simone Ciampi博士所在的团队利用扫描隧道电子显微镜的尖端产生的电场来验证教授Coote的预测。

研究团队将所有分子沿着同一方向附着在同一平面,然后用电子显微镜的探针来测试每个分子,并通过改变电场的强度和极性来控制Diels-Alder反应的速率,使得共轭二烯和双烯形成环己烯的反应速率提高了5倍。

Coote教授表示,该结果有助于研究团队理解很多自然生化反应,自然界使用酶作为最终的催化剂,反应速率可以改变14个数量级。酶与带电官能团发生作用,在活性位点上有效地产生一个定向电场。

与传统催化剂相比,电场催化剂的优势显而易见。传统催化剂通常基于昂贵的化学物质,而且还存在副产物或者污染最终产物。由于电场可以在测试管外很快地打开和关闭,因此研究人员可以通过这一新方法远程控制化学过程。

当澳大利亚国立大学作为电子材料科学研究中心的合作伙伴加入Wollongong大学的同时,Coote教授也被巴塞罗那大学引进。ACES的主任教授Gordon Wallace表示,目前这仅仅是种跨学科研究的整体方法,也许短期内可以付诸于工业生产中。

Gordon Wallace教授介绍,ACES中心具备高校环境和综合学科研究方法,这意味着研究者可以使用一切必备技能--从构建分子生物学模型到进行精确实验--来实现这一惊人发现。

Diels-Alder反应

狄尔斯-阿尔德反应是一种有机反应。共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯。即使新形成的环之中的一些原子不是碳原子,这个反应也可以继续进行。一些此类反应是可逆的,这样的环分解反应叫做逆狄尔斯-阿尔德反应或逆Diels-Alder反应。1928年德国化学家奥托·迪尔斯和他的学生库尔特·阿尔德首次发现和记载这种新型反应,他们也因此获得1950年的诺贝尔化学奖。

评论
载入中...